In una serie di lettere dirette a Borelli Malpighi descrisse la struttura fine dei polmoni. Nella medicina galenica i polmoni erano considerati costituiti di sangue coagulato. Malpighi non si mostrò solo seguace della filosofia meccanica e maestro di microscopia ma riuscì anche a penetrare con vari artifizi anatomici nell'interno delle strutture e a svelare il sottile meccanismo del loro funzionamento.
Con la descrizione degli alveoli Malpighi gettò le basi per una teoria della respirazione e fornì un dato fondamentale alla nascente medicina moderna: nella sua famosa opera De motu cordis (1628), William Harvey aveva portato prove decisive contro il sistema galenico che vedeva il sangue prodotto nel fegato e poi consumato dalle parti del corpo. Al sistema harveiano della circolazione del sangue mancava tuttavia la dimostrazione che era effettivamente "chiuso". Malpighi rivelò che nei polmoni arterie e vene erano collegate da una finissima rete capillare.