Fig. 2: Conversione della proteina prionica (PrPc) nell'isoforma patologica (PrPsc): la PrPc si avvolge su se stessa formando una spirale (α-elica). La PrPsc mostra, invece, una modificazione conformazionale di alcuni siti molecolari che si distendono nei cosiddetti foglietti-β. (Credit: http://www.mad-cow.org)

Anche per l'eziologia vi sono tutt'ora solo delle ipotesi. La più accreditata, confermata dalla sperimentazione sui topi knock out, ovvero topi messi fuori combattimento per il gene che sovrintende alla produzione della PrP^c, è quella che ritiene le TSE provocate da proteine prioniche infettanti (PrP^sc). Per le forme trasmesse per via ereditaria si suppone una modificazione del gene che codifica per la PrP^c, questa verrebbe così trasformata nella forma patologica PrP^sc. Altre ipotesi suppongono l'intervento di altre proteine, non ancora identificate, che favorirebbero la trasformazione patologica della PrP^c. La vecchia ipotesi virale e cioè di un virus che innescherebbe la moltiplicazione della PrP^sc pare non reggere più alle conferme sperimentali

Le scarse conoscenze sulla eziopatogenesi ed anche le difficoltà diagnostiche che ancora vi sono nelle TSE lasciano spazio alla possibilità che in un futuro possano rientrare nelle malattie da prioni anche altre patologie. In campo umano vi sono ricerche in tal senso nei riguardi di una forma familiare del morbo di Alzheimer, e in alcuni casi di morbo di Parkinson e nella sclerosi laterale amiotrofica. Purtroppo vi sono scarse conoscenze sul meccanismo patogenetico della PrP^sc, ovvero il fatto che sia difficilmente metabolizzabile, essendo proteasi-resistente, potrebbe determinare degenerazione cellulare con il semplice accumulo, sotto forma di fibrille di amiloide, oppure alterando il metabolismo cellulare nei casi nei quali l'accumulo non è tale da giustificare di per sé l'azione degenerativa cellulare.
Ulteriori difficoltà nello studio delle encefalopatie spongiformi trasmissibili appaiono nel fatto che vi sono differenze strutturali tra le PrP^c delle diverse specie animali. Queste differenze unite alla notevole stabilità della PrP^c porta a ipotizzare il fenomeno detto "barriera di specie" secondo il quale una proteina prionica di una specie animale non può infettare una specie animale diversa. Tuttavia, anche con la presenza della "barriera di specie" la trasmissione della BSE è stata sperimentalmente dimostrata in numerose specie animali.

Fig. 2: Encefalopatia Spongiforme bovina (BSE): rilievo di assoni neurali
con accumulo della PrP^sc (ingrandimento x 600).